Противоопухолевые растения
Так, в эксперименте на клеточной линии рака поджелудочной
железы человека Mcl-1 было изучено противоопухолевое действие экстракта
шлемника байкальского и выделенных из него отдельных полифенолов (байкалеина,
байкалина, вогонина). Была также предпринята попытка найти объяснение
механизму противоопухолевого действия данных веществ. Байкалеин отчетливо
подавлял пролиферацию раковых клеток, эффект дозозависимый. У вогонина
и байкалина эффект оказался существенно более слабым. Обработка клеток
байкалеином вызывала апоптоз с высвобождением цитохрома С из митохондрий,
и активацией капсаз – 3 и -7. Основной ингибитор капсаз zVAD-fmk предотвращал
апоптоз, что указывает на капсазозависимый механизм действия байкалеина.
Данное вещество понижало экспрессию Mcl-1, антиапоптотического белка
из семейства Bcl-2, предположительно через механизм транскрипции. Генетический
нокдаун Mcl-1 приводил к отчетливому усилению апоптоза [Takahashi H,
Chen MC., соавт., 2011].
Нарушения обмена холестерина в клетке может приводить
к фатальным для нее последствиям. Основываясь на данной идее, с противоопухолевой
целью были испытаны препарата из группы статинов, блокирующие печеночный
синтез холестерина. Был обнаружен цитостатический и цитотоксический
эффект. Зная о том, что растительное вещество берберин, входящее во
многие растения (барбарис, василистник, бархат и др.), активно используемые
фитотерапевтами для лечения онкологических заболеваний, обладает свойством
изменять метаболизм холестерина, был поставлен следующий эксперимент.
На клетки рака поджелудочной железы мыши Panc 02 подействовали комбинацией
ловастатина и берберина. Было получено усиление цитостатического и цитотоксического
эффекта ловастатина, блокирование цикла клеточного деления в фазе G1,
угнетение роста опухолевых клеток. Данный факт можно интерпретировать
таким образом, что берберин действует на раковые клетки способом, отличным
от ловастатина. То есть его эффект вряд ли основан на блоке пренилирования
белка, что является характерным для ловастатина. Отмечено снижение токсичности
ловастатина, применяемого в комбинации с береберином [Issat T, Nowis
D., соавт., 2011].
Эмодин (1, 3, 8-тригидрокси-6-метилантрахинон), выделенный
из ревеня тангутского (Rheum palmatum L), показал наивысшую среди всех
ингредиентов растения противоопухолевую активность в отношении различных
клеточных типов рака, в том числе и рака поджелудочной железы. Для изучения
возможных механизмов антипролиферативного и антиметастатического действия
эмодина был предпринят ряд экспериментов in vitro и in vivo. В результате
было продемонстрировано, что эмодин значимо повышает степень угнетения
роста клеток линии SW1990 по сравнению с контролем, усиливает выраженность
апоптоза, подавляет способность клеток к миграции и инвазии. Эффект
зависит от дозы. При использовании методов EMSA и Western blot было
показано, что эмодин угнетает способность к связыванию ДНК NF-?B, сурвайвина
и MMP-9 в изучаемых клетках. В то же время экспрессия капсазы-3 повышается.
Для исследования антиметастатической активности стимулированные
клетки рака поджелудочной железы человека вводились мышам непосредственно
в поджелудочную железу. Затем животным вводили эмодин через желудочный
зонд, что приводило к существенному понижению массы опухоли и метастазов
по сравнению с контролем. Экспрессия NF-?B, сурвайвина и MMP-9 также
оказались подавлены в опухолевой ткани после применения эмодина [Liu
A, Chen H., соавт., 2011].
Эффект кверцетина, самостоятельный и в сочетании с даунорубицином, был
изучен в отношении двух клеточных линий рака поджелудочной железы, одна
из которых (EPP85-181P) имела чувствительность к даунорубицину, другая
(EPP85-181RDB) – нет. Было показано, что кверцетин имеет антинеопластический
эффект в обеих клеточных линиях. Эффект зависит от дозы вещества. Было
установлено, что кверцетин изменяет экспрессию гена, кодирующего Р-гликопротеид,
одного из АВС – транспортеров, ответственных за резистентность различных
опухолей к химиотерапии. Клетки, устойчивые к даунорубицину, теряли
свою устойчивость под действием кверцетина. Цитостатический эффект кверцетина
и дуанорубицина, примененных вместе был сильнее, чем по раздельности.
В связи с полученными данными высказывается предположение о возможности
совместного с химиопрепаратами и самостоятельного применения кверцетина
как с противоопухолевой целью, так и для предотвращения или преодоления
резистентности опухоли к химиотерапии [Borska S, соавт., 2010, 2011].
Из плодов женьшеня был выделен 25-гидроксипротопанаксадиол,
который после внутривенного и орального введения атимированным мышам
с перевитой человеческой опухолью поджелудочной железы продемонстрировал
противоопухолевую активность [Hao M, Wang W., соавт., 2011].
Проведено изучение 34 растений и пряностей, традиционно используемых
в Камеруне для лечения рака. Исследовалась цитотоксичность in vitro
в отношении клеточной линии рака поджелудочной железы человека MiaPaCa-2.
Цитотоксический эффект был обнаружен у Xylopia aethiopica, Echinops
giganteus, Imperata cylindrica, Dorstenia psilirus и Piper capense,
которые оказались способных блокировать пролиферацию клеток на 50% в
равных дозах [Kuete V, Krusche B., соавт., 2011].
Из растения Эксцекария агаллоха (Excoecaria agallocha)
выделены три флавоноидных гликозида, демонстрирующих цитотоксическую
активность в отношении клеток рака поджелудочной железы человека (PANC1).
Эффект реализуется за счет ингибирования клеточного сигнального пути
Hedgehog. [Rifai Y, Arai MA., соавт., 2011].
Проведено исследование двух энантиомеров усниновой
кислоты, выделенной из лишайников кладония и алектория. Экспериментальной
моделью послужила линия клеток рака поджелудочной железы Capan-2. Было
показано, что оба энантиомера в примерно равных дозах (5,0 и 5,3 мкг/мл
соответственно) эффективно подавляют синтез ДНК в изучаемых клетках.
При использовании проточной цитометрии показано подавление деления клеток
в S-фазе и уменьшение их размеров. При этом явления классического апоптоза
не наблюдались (метод TUNEL). Некроз клеток, интенсивность которого
измерялась по количеству высвободившейся ЛДГ, возникал только через
48 часов обработки культуры усниновой кислотой. Отмечалось дозозависимое
уменьшение митохондриального мембранного потенциала [Li WQ, Kuriyama
S., соавт., 2010].
Было обнаружено, что гиспидулин, активный компонент
полыни одетой (Artemisia vestita), традиционно применяемой в тибетской
медицине, обладает свойством подавлять рост перевитой мыши опухоль поджелудочной
железы, в дозе 20 мг/кг веса, вводимой ежедневно. Имеются данные, позволяющие
предполагать влияние данного вещества на ангиогенез опухоли. При изучении
цитотоксичности гиспидулина in vitro по отношению к клеткам рака поджелудочной
железы и клеткам эндотелия сосудов, последние оказались более чувствительны.
Далее было показано, что гиспидулин подавляет миграцию клеток, вызванную
васкулоэндотелиальным фактором роста, а также инвазию и формирование
капилляроподобных структур, при этом эффект зависит от дозы. В экспериментах
по изучению ангиогенеза ex vivo и in vivo было показано, что гиспидулин
подавляет VEGF-индуцированное прорастание микрососудов у крыс, а также
неоваскуляризацию роговицы у C57/BL6 мышей. Изучение данных эффектов
на молекулярном уровне показало, что гиспидулин подавляет активацию
VEGF-рецептора 2 типа, угнетает образование PI3K, Akt, mTOR и рибосомальной
протеин- S6 – киназы [He L, Wu Y., соавт., 2011].
Из софоры желтеющей (Sophora flavescens) был выделен
активный компонент матрин, который был изучен in vitro на клеточных
линиях рака поджелудочной железы человека BxPC-3 и PANC-1, а также линии
рака печени HL-7702. Для изучения жизнеспособности клеток применялся
ММТ-тест, проточная цитометрия привлекалась для изучения апоптоза. In
vivo исследование проводилась на модели перевиваемой опухоли, которая
создавалась путем подкожного введения клеток BxPC-3 мышам BALB/c. После
чего животным внутрибрюшинно вводился матрин. Развившиеся опухоли были
исследованы путем иммуногистохимического анализа с антителами к Ki-67
для установления активности клеточной пролиферации, а также изучался
апоптоз методом TUNEL. Методом Western blot определялись уровни белков,
участвующих в апоптозе, опухолевых белков, а также ядерный антиген клеточной
пролиферации (PCNA). В эксперименте in vitro было показано, что матрин
подавляет жизнеспособность клеток рака поджелудочной железы путем подавления
экспрессии PCNA, а также индуцирует апоптоз клеток путем понижения коэффициента
Bcl-2/Bax, повышения Fas и возрастания активности капсазы 8, -3 и -9.
Введение матрина животным подавляло рост опухолей. Эффект дозозависимый.
Однако матрин не оказал значимого эффекта на жизнеспособность клеток,
а также на вес мышей по сравнению с контролем [Liu T, Song Y., соавт.,
2010].
Был произведен скрининг среди противоопухолевых растений
Бангладеш с целью поиска активных по отношению к раку поджелудочной
железы. Протестировано 56 экстрактов и 44 уникальных лекарственных растения.
Проверялась их цитотоксичность по отношению к клеточной линии рака поджелудочной
железы Panc-1. Самые эффективные из экстрактов проверены на двух дополнительных
клеточных линиях рака поджелудочной железы Mia-Paca2 и Capan-1, а также
на линии фибробластов. Использовался МТТ-тест и определение активности
капсазы-3. Наиболее эффективными оказались сухие экстракты петунии точечной
(Petunia punctata), альтернантеры (Alternanthera sessilis) и амуры читагонга
(Amoora chittagonga). Они продемонстрировали цитотоксичность по отношению
к трем клеточным линиям рака в IC50 в пределах 20.3 - 31.4 мкг/мл, 13.08
- 34. мкг/мл и 42.8 - 49.8 мкг/мл соответственно. Обработка клеток Panc-1
петунией приводило к повышению активности капсазы-3, сочетавшейся с
возрастанием цитотоксичности, связанной с апоптозом клеток [George S,
Bhalerao SV., соавт., 2010].
Ахирантес грубый (Achyranthes aspera, семейство Amaranthacea)
традиционно используется в Аюрведе в качестве противоракового растения.
Было проведено исследование метанольного экстракта листьев Ахирантеса
на клеточных моделях рака различной локализации. Наиболее чувствительными
оказались клетки рака поджелудочной железы. Было показано, что данный
экстракт селективно угнетает транскрипцию металлопротеиназ (MMP-1 и
-2), ингибиторов MMPs (TIMP-2) и ангиогенных факторов (VEGF-A и VEGF-B).
Фракционирование экстракта на колонке с силикагелем выделило три фракции,
из которых фракция F 3 обладает наибольшей антипролиферативной активностью.
Требуется дальнейшее изучение веществ, входящих в эту фракцию [Subbarayan
PR, Sarkar M., соавт., 2010].
Из надземной части растения орляк многонадрезанный
(Pteris multifida Poir.) был выделен новый натуральный продукт, дегидроптерозин
B, который проявил потенциальную цитотоксичность по отношению к клеткам
рака поджелудочной железы человека PANC-1, а также к клеткам линии NCI-H446
(мелкоклеточный рак легкого) [Ouyang DW, Ni X., соавт., 2010].
Из растения свинчатка (Plumbago zeylanica) было выделено
вещество плюмбагин, который был подвергнут экспериментальному изучению
в плане его противоопухолевой активности при раке поджелудочной железы.
Плюмбагин показал свойство подавлять рост клеточных линий Panc-1 и Bxpc-3,
при этом эффект зависел от дозы и от времени применения. При помощи
электронной микроскопии и теста Liu были продемонстрированы морфологические
изменения, характерные для апоптоза, в клетках линии Panc-1, обработанных
плюмбагином. Интенсивность апоптоза оценивалась путем измерения соотношений
между sub-G(1), аннексин- V+/пропидиум йодид - и (TUNEL+ ) -клеток,
которые показали существенное усиление апоптоза. Воздействие плюмбагина
привело к ап-регуляции Bax, изменениям трансмембранного митохондриального
потенциала, сверхэкспрессии факторов апоптоза в цитозоле. Активация
капсазы-3 (но не капсазы-8), была подтверждена методом субстратной флюорометрии.
Предварительная обработка ингибиторами капсаз не оказывала блокирующего
влияния на апоптоз, вызванный плюмбагином. Возможно, что плюмбагин угнетал
активность фосфоинозитид-3-киназы посредством механизма отрицательной
обратной связи. На моделях перевиваемого рака поджелудочной железы плюмбагин
отчетливо подавлял рост Panc-1, не оказывая при этом негативного влияния
на уровень лейкоцитов и не снижая массу тела животных [Matthes H, Friedel
WE., соавт., 2010].
Кукурбитацин Е, растительный тритерпеноид (входит
в состав бешенного огурца, аврана, переступня белого и др.), был изучен
на в отношении его способности влиять на цикл клеточного деления, апоптоз
и пролиферацию клеток рака поджелудочной железы человека PANC-1. Подавление
роста клеток под влиянием кукурбитацина Е зависело от дозы и времени
воздействия. При этом происходило накопление клеток в фазе G(2)/M, так
же как и клеток, вступивших в апоптоз. Western blotting показал, что
обработка кукурбитацином Е подавляет фосфорилирование STAT3 и повышает
продукцию белка p53 [Sun C, Zhang M., 2009].
Клетки рака поджелудочной железы, подвергающиеся воздействию
различных стрессогенных элементов микроокружения, таких как отсутствие
глюкозы, гипоксия, а также ограничение в других микронутриентах, что
характерно для слабо васкуляризированных опухолей, характеризуются развернутым
белковым ответом (UPR). UPR является сигнальным путем стресса, представленным
в клетках опухолей, и ассоциируется с молекулярным чапероном GRP78.
Индукция GRP78 увеличивает выживаемость клеток и снижает активность
апоптоза. Таким образом, GRP78 представляет собой новую мишень для разработки
противоопухолевых средств. Была осуществлена программа по скриннинговому
поиску средств, модулирующих GRP78, которые продемонстрировали бы цитотоксическую
активность по отношению к клеткам поджелудочной железы в условиях глюкозной
депривации. Было обнаружено, что искомым эффектом обладают плоды понцируса
трехлистного («дикий лимон», Poncirus trifoliata, (PF)). PF подавляет
экспрессию белка GRP78 в условиях глюкозной депривации в зависимости
от дозы. При этом проявляется цитотоксичность в отношении клеток рака
поджелудочной железы. Подобный эффект не наблюдался в обычных условиях.
Было обнаружено увеличение в культуре клеток телец апоптоза, активация
капсазы-3 [Cha MR, Yoon MY., 2009].
Подводя итог обзору экспериментальных данных, с удивлением
приходится констатировать, что ни слова не сказано о растениях, чаще
всего рекомендуемых в народной медицине для лечения рака поджелудочной
железы. А именно речь идет о репейничке аптечном и касатике болотном.
В первом случае используют настои надземной части, а во втором – различные
вытяжки (водные и спиртовые) из корня.
Репейничек (или репешок) – одно из
наиболее часто используемых растений при различных заболеваниях поджелудочной
железы. Подкупает, что при наличии выраженных противовоспалительных,
противоотечных, кровоостанавливающих, иммуномодулирующих свойств, репешок
имеет очень мягкое желчегонное действие, избегать которого мы договорились
еще в самом начале лекции. Репешок – одно из основных противоопухолевых
средств при новообразованиях ЖКТ. Его рекомендуют при злокачественных
новообразованиях поджелудочной железы, желудка, кишечника, печени. Для
нас важно также, что репешок назначается при желтухе и асците. Настой
репейничка имеет нейтральный или едва заметный сладкий вкус, что облегчает
его прием внутрь достаточно долгое время.
1 столовую ложку травы
на 1 стакан кипятка, настаивать 15 минут, процедить. Принимать перед
едой по 1/3 стакана 3 раза в день.
Порошок сухой травы.
Принимать по 0,5 г 3 раза в день.
10 г измельченных
корней на 1 стакан воды, кипятить 5-6 минут на слабом огне, настаивать
2 часа в теплом месте, процедить. Принимать по 1/3-1/2 стакана 3 раза
в день до еды при желтухе.
1 столовая ложка сухих цветков на 1 стакан кипятка, настаивать 2 часа,
процедить. Принимать по 1/4 -1/3 стакана 3 раза в день при асците.
Касатик (ирис) болотный.
Касатик используется для лечения различных заболеваний
поджелудочной железы, в том числе и рака, довольно давно. В частности,
об этом упоминается в «Садике» Валафрида Страбона, - одном из наиболее
авторитетных источников по применению лекарственных растений в Средневековой
Европе. По всей вероятности, подобные рекомендации по использованию
касатика прочно входили в практику европейских врачей вплоть до 18 века.
Такое предположение мы можем выдвинуть на основании того, что ирис,
а точнее, препараты из него, вошли в обширную аптеку гомеопатов. Как
известно, гомеопатическая Материя Медика начала свое формирование именно
в то время, когда Ганеман сформулировал принципы этого направления.
Известен также и тот факт, что в гомеопатическую фармакопею вошли многие
растительные средства, описанные на тот момент времени и активно используемые
врачами в своей практике. Ирис встречается в старых рецептах под названием
«фиалковый корень». В советские времена ирис был рекомендован для лечения
некоторых злокачественных новообразований, входил в состав многокомпонентного
сбора Здренко. Позднее в Ленинградском химфарминституте при непосредственном
участии профессора Лесиовской Е.Е. был создан и изучен препарат из касатика
молочноцветкового, обладающий выраженными иммуномодулирующими свойствами.
1 столовую ложку сухих
измельченных корневищ залить 1 стаканом кипятка, варить на слабом огне
в закрытой посуде 10 минут, охладить, процедить. Принимать по 1 столовой
ложке 3-4 раза в день до еды.
<<<назад **** читать
далее>>>
