Эффективная фитотерапия – явление вовсе не такое редкое, как это почему-то представляют себе подавляющее большинство современных профессиональных медиков. Тем более удивляет подобное отношение к фитотерапии, тогда как существует целый ряд современных растительных лекарственных средств, эффект которых доказан в эксперименте, ежедневно подтверждается тысячами врачей у миллионов пациентов. При этом, несмотря на множество скептических высказываний о сложности и даже невозможности стандартизации и распознания механизмов действия комплекса растительных веществ на клетку и ткань, глубинный фармакологический механизм растительных препаратов оказывается не только раскрытым. Он подчас сам является тем толчком, тем феноменом, который провоцирует создание рабочей исследовательской гипотезы, а также и экспериментальной модели для ее подтверждения.

электронная библиотека на ТРАВОЛЕКАРЕ

 

Примером такого растения и препаратов из него является сереное ползучее - Serenoa repens (Bartram) Small (Saw Palmetto, Sabal Serullata), по-другому веерообразной пальмы. Показание к применению сереное – доброкачественная гиперплазия предстательной железы. В целом ряде клинических исследований была показана редукция урологической симптоматики: снижалась частота и тяжесть задержки мочеиспускания, число ночных подъемов в туалет, улучшалось состояние эректильной функции и эякуляции. Не мог не возникнуть вопрос о механизме действия растения. И при должном упорстве на него был получен ответ: активные вещества сереное уменьшают андрогенное влияние на ткань предстательной железы, в результате чего и наступает клиническое улучшение.

Мишенью для активного начала сереное является фермент 5-альфа-редуктаза (5альфа-андростан-17бета-ол-3-он 5альфа-редуктаза), содержащийся в клетках простаты. Данный тканевой энзим воздействует на тестостерон, изменяя его молекулу до дигидротестостерона, ответственного за непосредственный биологический эффект в клетке. При этом происходит восстановление молекулы тестостерона (присоединение водорода) в 5-альфа-позиции при участии НАДФ-Н. Угнетение активности 5-альфа-редуктазы приводит нарушению конвертации тестостерона и предупреждению его влияния на клетки предстательной железы. В результате чего она уменьшается в объеме, что положительным образом сказывается на клиническом состоянии пациентов.

Механизм стимуляции функции клеток предстательной железы андрогенами.
(источник: Б.П. Матвеев, Б.В. Бухаркин, В.Б. Матвеев «Рак предстательной железы»)

 

Данное предположение наглядно подтверждается в исследовании Sokeland J. (2000). Подгруппа в составе 431 пациента была выделена из рандомизированного, многоцентрового, двойного слепого клинического исследования, включающего 543 пациента с ранней стадией ДГПЖ. Пациенты получали фиксированную комбинацию экстрактов плодов Со пальметто (Serenoa repens) и корней крапивы двудомной (Urtica dioica) (PRO 160/120) или синтетический блокатор 5-альфа-редуктазы финастерид. Эффект лечения оценивался по изменению картины УЗИ простаты по критерию объема (</= 40 мл либо > 40 мл). Результаты оригинального триала показали равную эффективность обоих методов. Среднее значение (SD) максимального потока мочи (главный показатель) возрастало (от начального объема) после 24 недель 1,9 (5,6) мл/сек при использовании растительного препарата и 2,4 (6,3) мл/сек - финастерида. Не было статистически значимых групповых различий (P = 0.52). Подгруппы с небольшим объемом простаты (</= 40 мл) показали аналогичные улучшения, среднее значение скорости потока мочи 1,8 (5,2) мл/с в группе PRO 160/120 и 2.7 (7.4) мл/с в группе финастерида. Средняя скорость в подгруппах с объемом простаты > 40 мл была сходной, 2.3 (6.1) и 2.2 (5.3) мл/с, соответственно. Улучшение индекса International Prostate Symptom Score были в обеих группах, различия недостоверны. Анализ подгруппы показал умеренно лучшие результаты для симптомов отмены у пациентов с объемом простаты > 40 мл, но были также улучшения и в группе с маленькой простатой. Анализ безопасности выявил, что большинство пациентов в группе финастерида сообщали о побочных эффектах, а также, что было больше побочных эффектов в этой группе, чем у пациентов, получавших PRO 160/120. Таким образом, эффективность обоих средств, PRO 160/120 и финастерида, была одинаковой и не зависела от объема простаты. Однако PRO 160/120 имел лучшую переносимость, чем финастерид [21].

Препараты сереное ползучего, так же как и другого растения африканской сливы (Pygeum Africanum) - таденан, широко представлены на отечественном рынке. Однако растительное сырье, которое могло бы использоваться для приготовления сборов или для монотерапии, в силу своего экзотического происхождения оказывается недоступным. В связи с этим мы рассматриваем вопрос блокады 5-альфа-редуктазы посредством лекарственных растений именно в контексте сереное исключительно из соображений максимальной изученности. Однако существует целый ряд других растений, обладающих аналогичным действием, более доступных для практики фитотерапевта, работающего с нативным сырьем. Ниже приводятся данные некоторых экспериментов, доказывающих анти-альфа-редуктазное действие растений. В качестве препарата сравнения в большинстве случаев используется финастерид.

Часть экспериментальных работ нацелены на изучение степени ингибирования альфа-редуктазы в клетках кожи и ее придатков, в первую очередь, волосяных фолликулов, андрогенная зависимость которых широко известна. Очевидна и цель подобных экспериментов: поиск эффективных средств лечения алопеции. Несмотря на видимую отдаленность подобной цели от изучаемой проблемы – профилактика и лечение заболеваний простаты, - все же мы решили не игнорировать и эти эксперименты. Резоном для такого решения послужили следующие соображения. Несмотря на существование различий между изоформами 5-альфа-редуктаз (открыто две изоформы - SRD5A1 и SRD5A2), тем не менее, можно сказать, что в обеих рассматриваемых областях (в коже и в предстательной железе) присутствуют обе разновидности 5-альфа-редуктазы, хоть и в разных соотношениях. В то же самое время, селективность ингибирующего эффекта растений по отношению к данному ферменту, вероятнее всего, невысокая. В связи с этим не будет слишком самонадеянным ожидать эффекта в отношении предстательной железы также и тех растений, которые показали свою активность по отношению к волосяной луковице, и наоборот. Напомним, что в ткани простаты представлена, в основном, 5-альфа-редуктаза типа 2, а в коже типа 1. Правда, есть указания на то, что тип 1 характерен для сальных желез, а волосяные фолликулы содержат тип 2.

Итак, данные экспериментов.

Donovan JL, соавт. Исследование проводилось на здоровых добровольцах (по 6 мужчин и женщин) до и после 14-ти дневного периода лечения препаратом зверобоя. При помощи иммуноферментного анализа определялись концентрации в плазме тестостерона, дигидротестостерона (DH2T), дигидроэпиандростерон-сульфата, сексстероидсвязывающего белка и комбинации андростеронсульфата и эпиандростеронсульфата. Отношение тестостерона к DHT возрастало у женщин и у мужчин. Хотя увеличение последнего происходило без статистической достоверности, тем не менее, это может свидетельствовать от способности зверобоя угнетать 5-альфа-редуктазу [3].

Результаты следующих исследований касаются растений, являющихся скорее пищевыми, нежели лекарственными, что позволяет обоснованно подходить к подаче больному рекомендаций по включению тех или иных продуктов в свой рацион.
Akamine K, Koyama T, Yazawa K. показали, что метанольный экстракт банановой кожуры (BPEx, 200 мг/кг, назначаемый внутрь перорально) отчетливо угнетает рост вентральной простаты и семенных пузырьков, провоцируемый тестостероном у кастрированных мышей. Дальнейшие исследования на адрогенчувствительной клеточной линии рака предстательной железы человека LNCaP показали, что BPEx подавляет дозозависимый тестотерониндуцируемый рост клеток, тогда как ингибиторная активность BPEx не проявляется в отношении роста клеток, индуцируемого дигидротестотероном. Эти результаты показывают, что метанольный экстракт кожуры бананов, вероятно, подавляют 5альфа-редуктазу, и может применяться для лечения ДГПЖ [1].

Hong MY, Seeram NP, Heber D. использовали в эксперименте различные клеточные линии рака для изучения эффектов граната. Ранее было показано, что экстракт граната подавляет рост как андрогенозависимого, так и андрогеннезависимого рака простаты. Изучались эффекты полифенолов граната, экстракта граната, богатого элагитаннинами, а также сока граната, на экспрессию генов ключевых энзимов андрогенного синтеза и рецепторов. Исследовалась экспрессия генов HSD3B2 (3бета-гидроксистероиддегидрогеназы типа 2), AKR1C3 (альдокеторедуктаза семейства 1 член C3) и SRD5A1 (стероид 5альфа-редуктаза тип 1) в клеточных линиях рака простаты человека LNCaP, LNCaP-AR и DU-145. Двукратное подавление экспрессии генов имело достоверный характер. Полифенолы граната подавляют экспрессию генов и андрогеновых рецепторов более всего в линии LNCaP-AR (P=.05) [6].
До сих пор на слуху открытый сравнительно недавно так называемый японский, или восточный, феномен, заключающийся в том, что жители японских островов существенно меньше, чем все прочие люди, болеют гормонозависимыми формами рака – раком молочной и раком предстательной железы. Прояснение причин данного феномена привело к открытию ряда онкопрофилактических факторов питания, принятого у японцев, среди которых главную роль играют продукты сои, богатые флавоноидами генистеином и дайдзеином. Данные соединения, названные фитоэстрогенами вследствие своего влияния на эстрогеновые рецепторы, реализуют свое онкопрофилактическое действие, подобно тамоксифену. Однако, как это нередко бывает в случае с лекарственными растениями, и как это, в частности, было продемонстрировано нами ранее на примере, солодки (см. соотв. лекцию), фармакологические механизмы одного и того же растения многообразны и комбинируются между собой, создавая совокупный терапевтический вектор. В связи с этим логично было бы ожидать и от флавоноидов сои эффектов, не связанных с воздействием на гормональные рецепторы. Следующие работы, тем не менее, опровергают надежды найти у флавоноидов сои способности блокировать альфа-редуктазу. Так, Fritz WA, соавт. изучали эффекты генистеина и синтетического эстрогена диэтилстильбэстрола (DES), избранного для контроля, на развитие и функционирование дорзолатерльной части простаты крыс (DLP), получавших диетическое питание. Были протестированы эффекты инъекций тестостерона и дигидротестостерона (DHT). В результате было показано, что 1000 мг/кг, но не 250 мг/кг, генистеина AIN-76A в диете умеренно редуцирует объем латеральной простаты типа 1 (LP1) . Однако экспрессия секреторного дорзального протеина 1 (DP1) и активность 5альфа-редуктазы типа II в простате не изменялись [4].

Weber KS, соавт. предприняли исследование для объяснения кратковременных эффектов диетических фитоэстрогенов на поведенческие реакции (пища/вода употребление, двигательная активность и масса тела), вес простаты, активность простатической 5-альфа-редуктазы, уровни репродуктивных гормонов, а также уровни тестикулярного стероидогенного пептида немедленной регуляции (StAR) у взрослых крыс Sprague-Dawley. Животных кормили как рационом, богатым фитоэстрогенами, содержащим примерно 600 мкг/г изофлавонов (определялось при помощи ВЭЖХ), так и рационом, лишенным фитоэстрогенов. Через 5 недель эксперимента содержание фитоэстрогенов в группах отличалась 35 раз. Вес тела и простаты был существенно снижен у животных, получавших фитоэстрогены. Однако не было существенных изменений активности 5альфа-редуктазыв обеих группах. Уровень двигательной активности был выше у животных, получавших фитоэстрогены. Уровни тестостерона и андростендиона в плазме оказались существенно ниже у животных, получавших фитоэстрогены. Однако не было различий в уровнях ЛГ или эстрадиола между группами. Тестикулярный StAR несущественно отличался в группах. Эти результаты показывают, что употребление фитоэстрогенов, приводящее к существенному повышению уровней в крови в относительно короткий период времени может значимо изменять вес тела и простаты, а также уровни андрогенов в плазме без изменения концентраций гонадотропина или тестикулярного StAR [22].

Таким образом, продукты сои и выделенные из них фитоэстрогены не обладают способностью блокировать 5-альфа-редуктазу. Однако данный факт нисколько не преуменьшает роль соевых продуктов в профилактике ДГЖП и рака простаты. При этом имеется другой механизм лечебного действия, подробно разбиравшийся нами в соответствующей лекции (Фитоэстрогены в онкологии).

Дягиль лекарственный, разновидности дудника, так же как и их близкие родственники по семейству горичники и взутоплодники, - растения с известной и доказанной противоопухолевой активностью. Достаточно сказать, что препарат пеуцеданин, получаемый из корней горичника русского, длительное время использовался в комплексной терапии опухолей молочной железы. В то же самое время, дягиль и дудник – одни из основных растений, используемых традиционной китайской медициной для лечения опухолей. Нужно ли говорить, что все упомянутые растения роднит между собой не только внешнее сходство, но самое главное, схожесть химического состава, в частности содержание различных соединений на основе пеуцеданина, кумарины, ангеликовая кислота и др.

Вполне логичной выглядит попытка авторов следующее работы найти у дягиля свойство подавлять 5-альфа-редуктазу. Seo EK., соавт. выделили хроматографическим способом из корней дягиля корейского (Angelica koreana Max) пренилированный кумарин, остенол (1), а также сесквитерпен, бисаболангелон (2), в качестве активного принципа с ингибиторной активностью по отношению к 5альфа-редуктазе типа I в линии клеток рака простаты LNCaP. Остенол показал высокую ингибиторную активность по отношению к 5альфа-редуктазе типа I в клетках LNCaP с IC50 в дозе 0.1 мкг/мл, что в 200 раз превысило позитивный контроль, финастерид (IC50 = 19.8 мкг/мл). Бисаболангелон также подавлял активность 5альфа-редуктазы типа I в клетках LNCaP (IC50 = 11.6 мкг/мл). Было также показано, что четыре вещества изооксипеуцеданин, оксипеуцеданин гидрат, оксипеуцеданин и изоимператорин, оказались неактивными по отношению к 5альфа-редуктазе [18]. Таким образом, мы в очередной раз сталкиваемся с ситуацией, когда растение оказывает многоплановое действие на онкологический процесс, и при этом за реализацию разных направлений противоопухолевого действия отвечают различные соединения в составе растения. Невольно напрашивается вывод о необходимости уходить от стремления выделить из растения «самое главное вещество», и на его основе строить терапию. Наиболее перспективным оказывается обработка растений, нацеленная на выделение наиболее полного комплекса веществ.

Несомненно, было бы очень странным, если бы поиск лекарственных растений для лечения какой бы то ни было болезни обошелся без нескольких работ, посвященных женьшеню. Поиск блокаторов 5-альфа-редуктазы не исключение. Liu WK, Xu SX, Che CT. при изучении антипролиферативной активности гинзенозидов на клеточной линии карциномы простаты человека LNCaP, показали, что гинзенозид Rg3 проявил рост-ингибирующую активность. Клетки утратили свои адгезионные свойства после инкубации в присутствии 250 мкM гинзенозида в течение 48 часов. Экспрессия биомаркерных генов, включая простатоспецифический антиген (PSA), андрогеновый рецептор (AR) и 5альфа-редуктаза (5alphaR), и пролиферативный клеточно-ядерный антиген (PCNA) были подавлены. Гинзенозид Rg3 индуцировал классическую апоптотическую морфологию и взаимодействовал с экспрессией генов, связанных с апоптозом, bcl-2 и капсазой-3, в линии клеток LNCaP, что было продемонстрировано при помощи флюорисцентной микроскопии, проточной цитометрии и реверсивной ПЦР. Гинзенозид Rg3 активировал экспрессию циклин-киназных ингибиторов, p21 и p27, блокировал деление клеток LNCaP в фазе G1, а также блокировал рост клетки благодаря капсаза-3-опосредованному апоптозу [11].

Данная работа раскрывает противоопухолевые механизмы женьшеня и его гинзенозидов в отношении клеток рака простаты. При этом, несмотря на их многообразие, речи о блокаде 5-альфа-редуктазы напрямую не идет. Демонстрируется возможное подавление экспрессии гена, ответственного за синтез данного фермента, что в конечном итоге приведет к сходному результату – увеличению соотношения тестостерон/дигидротестостерон, и как следствие, уменьшению андрогенной стимуляции простаты.

Еще один классический, или как их еще называют, «большой» адаптоген изучался в работе Gaube F, соавт. (2008). Они показали, что липофильный экстракт корня левзеи сафроловидной подавляет активность 5альфа-редуктазы типа II. Интересно, что данный феномен изучался не обособленно, а среди других аспектов, касающихся противоопухолевого влияния на клеточные линии различных видов рака (но не рака простаты, в частности, фигурировала клеточная линия гормонозависимого рака молочной железы) [5]. В данной работе в очередной раз подчеркивается, что за противоопухолевый эффект отвечает совокупность химических факторов растение, а не выделенный в чистом виде главный фитоэкдистероид, 20-гидроксиэкдизон.

Hussein SA, Hashim AN, соавт. (2006) фракции водно-алкогольных экстрактов кожуры и ядер плодов Брахеи вооруженной (Brahea armata) исследовались в отношении их способности подавлять активность 5альфа-редуктазы типа II, представленной в простате. Структурный анализ фитофенолов, представленных в обоих водно-этанольных экстрактах как главный конституент, привел к выделению пяти фенолов, включая новый натуральный продукт, 4',6'-диметокси-бета,4,2'-тринидроксихалкон из экстракта кожуры и три фенола, включая новый натуральный продукт, 1-p-гидроксибензоилглицерол из экстракта ядер [8].

Для наших широт мексиканская пальма брахея – растение довольно экзотичное, хотя, как говорят ботаники и садоводы, вследствие своей морозоустойчивости может выращиваться в открытом грунте и в России. Экзотикой, характерной для совершенно другого региона, а именно для Восточной и Юго-Восточной Азии, можно считать и следующие четыре растения, в отношении которых были предприняты исследования их способности оказывать влияние на 5-альфа-редуктазу.

Kim YU, соавт. Ацетоновый экстракт корневища альпинии аптечной (Alpinia officinarum) был исследован на предмет активности против 5альфа-редуктазы, выделенной из простаты крыс. Фракция, ответственная за подавление фермента, была выделена из экстракта, очищена и подвергнута анализу. Активные конституенты были идентифицированы как 4 диарилгептаноиды, 1,7-дифенилгепт-4-ен-3-он, дигидрояшабушикетол (1,7-дифенил-5-гидрокси-3-гептанон), 5-гидрокси-7-(4"-гидрокси-3"-метоксифенил)-1-фенил-3-гептанон и 5-гидрокси-7-(4"-гидроксифенил)-1-фенил-3-гептанон [10].

Matsuda H, соавт. показали, что водно-этанольный экстракт спор лигодиума японского (Lygodium japonicum (Thunb.) Sw.) in vitro проявил ингибиторную активность по отношению к тестостерон-5альфа-редуктазе, а in vivo антиандрогенную активность при исследовании на моделях кастрированных сирийских хомяков (рост паховый органа) и восстановления роста волос после бритья у мышей линии C57Black/6CrSlc, пролеченных тестостероном. Из липофильных конституентов спор лигодиума, олеиновая, линолевая и пальмитиновая кислоты были идентифицированы, как главный активный принцип, подавляющий 5-альфа-редуктазу [12]. Диэтилэфирный экстракт корневищ анемарены (Anemarrhena asphodeloides Bunge) показал ингибиторную активность по отношению к 5-альфа-редуктазе. Два главных конституента, цис-хинокирезинол (1) и 2,6,4'-тригидрокси-4-метоксибензофенон (2) были идентифицированы, как активные начала. Ингибиторная активность 1 была выше, чем этинилэстрадиола, однако 2 оказался слабее [13].

Те же авторы изучали водно-этанольный экстракт коры Мирики (Myrica rubra Sieb. et Zucc., Myricaceae), который продемонстрировал in vitro способность подавлять 5аР и in vivo антиандрогенную активность на моделях роста пахового органа у кастрированных сирийских хомяков и роста волос после бритья у мышей линии C57Black/6CrSlc, получавших тестостерон. Три конституента, мириканон, мириканол и мирицетин были идентифицированы, как основное действующее начало [14].

Следующая группа экспериментальных работ посвящена изучению влияния растений на 5-альфа-редуктазу II типа, преимущественно представленную в коже. Вполне объяснимо, что подавляющее большинство экспериментальных моделей представляют собой разновидности алопеции.

Туя западная, вечнозеленое растение семейства Кипарисовых, издавна используется в лечении онкологических заболеваний, преимущественно кожной локализации. Туя содержит трополоновые циклические соединения, роднящие ее с безвременником, противоопухолевые эффекты которого также хорошо известны. Балицкий К.П. сообщает об эффективном применении экстракта и коллодия на основе туи для лечения бородавок, кондилом и других доброкачественных опухолей кожи. К сожалению, ссылки на применение туи для лечения опухолей внутренних органов встречаются только в народных травниках и в гомеопатической литературе (туя была введена в гомеопатическую Материя Медика еще Ганеманом в 1818 году). Гомеопаты так описывают больного, которому показана туя. Он имеет дизурические явления в виде учащенного мочеиспусканиея с жгучими болями, затруднения мочеиспускания с выделением мочи по каплям или прерывистой струей. Характерный симптом: после мочеиспускания кажется, что капля мочи стекает по мочеиспускательному каналу. Это больной аденомой предстательной железы с жгучими болями в области ануса. Кроме того, гомеопаты замечают, что больные, требующие назначения туи, имеют жирную, сальную кожу, что косвенно указывает на локальную андрогенозависимую дисфункцию, аналог которой и был продемонстрирован и использован в следующем эксперименте.

Park WS, Lee CH, Lee BG, Chang IS. (2003) Изучалась супрессорная активность некоторого количества экстрактов растений на линии клеток HEK 293, экспрессирующей человеческую 5альфа-редуктазу тип 2. Для изучения in vivo, экстракт семян туи (Thuja occidentalis) (TOS) наносился локально на крыс и андрохроногенных мышей (AGA). Через 6 недель измерялся объем секреции кожного сала и размер сальных желез крыс. Так же после локального лечения экстрактом TOS и антагонистом андрогеновых рецепторов (ципротерон ацетат) одновременно с подкожным введением тестостерона (1 мг/мышь/день), изучались паттерны алопеции у самок гибридных мышей B6CBAF1/j. Экстракт TOS показал более высокое подавление 5альфа-редуктазы тип 2 (IC(50) доза=2.6 мкг/мл), чем гамма-леноленовая кислота, но более низкую, чем финастерид. После локального нанесения на шкуру крыс объем кожного сала и размер сальных желез существенно снижался. На модели AGA степень алопеции в двух группах, леченных экстрактом TOS (P<0.015) или ципротерона ацетатом (P<0.01), была ниже, чем в отрицательном контроле (пропиленгликоль : этанол = 7:3), а различия между этими двумя группами не было [16].

Shimizu K, соавт. показали, что геранилированный халкон, выделенный из артрокарпуса индийского (Artocarpus incisus) проявил анти-5аР активность [19]. Ацетоновый экстракт бомерии (Boehmeria nipononivea) показал ингибиторную активность по отношению к 5альфа-редуктазе и эффект усиления роста волос на мышах. Выделение фракции, ответственной за эффект, привело к выделению 6 активных жирных кислот: альфа-линоленовой, линолевой, пальмитиновой, елаидовой, олеиновой и стеариновой кислот [20].

Pandit S, Chauhan NS, Dixit VK. (2008) изучали антиандрогенный эффект эфирного экстракта повилики отраженной (Cuscuta reflexa Roxb) на примере андроген-индуцированной алопеции. Алопеция была индуцирована у мышей альбиносов назначением тестостерона в течение 20 дней. Подавление эффектов тестотерона путем одновременного назначения экстракта изучалось по влиянию на плотность фолликулов, индекс анаген/телоген, а также путем микроскопического исследования срезов кожи. Для исследования механизма наблюдаемой активности, эксперименты in vitro были построены на изучении активности 5альфа-редуктазы. Под действием экстракта повилики возрастала плотность фолликулов, улучшался индекс и гистологическое строение кожи. Подавление экстрактом активности 5альфа-редуктазы подтверждает предположение, что повилика лечит андроген-индуцированную алопецию благодаря подавлению превращения тестостерона в дигидротестостерон [15]. Интересно, что повилика довольно часто встречается в прописях традиционной китайской и корейской медицины, ориентированных на лечение онкологических заболеваний. Не исключено, что ее свойство блокировать 5-альфа-редуктазу также вносит свой вклад в совокупность противоопухолевых свойств в отношении рака предстательной железы.

Roh SS, соавт. при исследовании натуральных экстрактов, усиливающих рост волос, обнаружили, что экстракт высушенного корня софоры желтеющей (Sophora flavescens) обладает таким эффектом. После местного нанесения экстракт софоры на спину мышей линии C57BL/6, было вызвано усиление роста волос. Рост дермальных сосочковых клеток, культивированных in vitro, не изменялся под действием софоры. Исследование RT-PCR показало, что экстракт софоры повышал уровни мРНК факторов роста, таких как ИФР-1 и КФР в сосочковых клетках кожи. Это означает, что эффекты экстракта софоры в отношении роста волос может быть опосредован через регуляцию ростовых факторов в коже. Экстракт софоры проявил ингибиторную активность по отношению к 5альфа-редуктазе типа II [17]. Вероятно, не будет лишним напомнить, что вытяжки из софоры желтеющей проявляют умеренные фитоэстрогенные свойства. Таким образом, сочетания свойств ставят ее в одну линейку с солодкой, у которой также имеется двоякое действие на гормонозависимые клетки рака простаты.

Перец издревле используется для лечения алопеции путем нанесения лечебных жгучих кашек на зоны облысения. Насколько нам известно, похожая методика использовалась до недавнего времени и в научной дерматологической практике. Традиция наружного применения перца внушает некоторые сомнения на тот предмет, а возможно ли будет использовать растение в качестве блокатора 5-альфа-редуктазы для лечения ДГЖП, назначая его внутрь в качестве препарата или средства фитодиететики. Но справедливости ради мы все же приводим данные исследования, посвященного перцу.

Hirata N., соавт. (2007) исследовали различные виды перца на предмет включения его в состав косметических средств для предотвращения выпадения волос на голове. Тестировались на предмет подавления тестостерон – 5альфа-редуктазы водно-этанольные экстракты, полученные из различных частей 6 видов перца: Piper nigrum, P. methysticum, P. betle, P. kadsura, P. Longum и P. cubeba. Среди них экстракты листьев P. nigrum, плодов P. nigrum и плодов P. cubeba продемонстрировали ингибиторную активность. Фракционирование экстракта листьев P. nigrum, ориентированное на выделение активного начала, привело к выделению кубебина и (-)-3,4-диметокси-3,4-десметилендиоксикубебина. Плоды P. cubeba содержат кубебин, как основной лигнан, что и обусловливает ингибиторную активность плодов. Дальнейшее изучение видов перца, перечисленных выше, показало, что пиперин, основной алкалоид плодов P. nigrum, проявляет ингибиторную активность. Антиандрогенная активность экстракта листьев P. nigrum испытывалась в эксперименте in vivo на мышах C57Black/6CrSlc [7].
И наконец, последние 2 работы были проведены in vitro без привязки к конкретной биологической модели и без указания типа 5-альфа-ароматазы.

Ishiguro K, Oku H, Kato T. исследовали эффект 35% водно-этанольного экстракта воздушных частей недотроги бальзамической (Impatiens balsamina L.) в отношении активности к тестостерон-5альфа-редуктазе. Фракционирование привело к идентификации биснафтохинонового деривата, названного импатенол (1), 3-гидрокси-2-[3-гидрокси-1,4-диоксо (2-нафтил)] этил нафтален-1, 4-дион, которые подавляет 5альфа-редуктазу [9]. Cho CH, Bae JS, Kim YU. исследовали 50% спиртовый экстракт корня горца многоцветкового (Polygonum multiflorum Thunb ), проявивший супрессивный эффект по отношению к 5-альфа-редуктазе. Было выделено активное начало, идентифицированное как эмодин, вещество из класса антрахинонов. Хотя эмодин показал более низкую активность, чем рибофлавин, ингибиторная активность данного вещества была более высокой, чем у ализарина (1,2-дигидроксиантрахинон), используемого в качестве позитивного контроля. Авторы считают, что гидроксигруппа в структуре эмодина сообщает ему супрессорную активность [2].

Недотрога бальзамическая и горец многоцветковый (Фаллопия многоцветковая), не смотря на то, что оба растения явно попали в эксперимент по мотивам традиционных фитотерапевтических систем Востока, произрастают на территории Российской Федерации и сугубой экзотикой не являются. При необходимости сырье данных лекарственных растений можно отыскать на Кавказе, в Южно-Европейской части, Восточной и Западной Сибири, Приамурье, на Дальнем Востоке, на Сахалине.

Для удобства анализа и наглядности все данные сведены в таблицу.

 

Выводы по лекции.

Таким образом, можно говорить о существовании целой группы растений, как лекарственных, так и пищевых, обладающих ингибирующим влиянием по отношению к 5-альфа-редуктазе, ферменту, ответственному за превращение тестостерона в дигидротестостерон.

Как мы видим, в качестве препарата сравнения выступает финастерид, до недавнего времени являвшийся единственным синтетическим блокатором 5-альфа-редуктазы. Недавно на отечественном рынке появился дутастерид, который в отличие от финастерида блокирует оба типа 5-альфа-редуктазы. Финастерид является селективным блокатором альфаредуктазы II типа. На настоящий момент в ходе накопления опыта применения финастерида появилось понимание особенностей его действия. Безусловно, мы не вправе переносить эти наблюдения по принципу прямой аналогии на лекарственные растения. Как мы убедились, растения, не являясь селективными ингибиторами какого-либо одного типа 5-альфа-редуктазы, по своему эффекту скорее будут напоминать дутастерид, информация об особенностях действия которого пока только накапливается. Однако мы не можем не учитывать то, что уже известно о финастериде. А известно следующее. Вопреки данным Sokeland J. (2000), на работу которого мы ссылаемся в начале лекции, среди урологов бытует мнение, что финастерид оказывает лечебный эффект при ДГПЖ только после достижения простатой определенного объема, а именно >= 40 мл.

Следующий важный феномен. На фоне приема финастерида у пациентов снижается уровень ПСА, что затрудняет первичную диагностику рака предстательной железы. В связи с этим принято уровень ПСА, обнаруженный у пациентов, принимающих финастерид 2 года и более, умножать на 2, а более 4 лет – на 2,3.

И наконец, последнее, и также очень важное наблюдение. Финастерид, для которого доказана профилактическая роль в отношении возникновения рака простаты, не дает сколько-нибудь значимого эффекта, будучи применен для лечения данного заболевания. В связи с этим его не включают в схемы антигормональной терапии, назначаемой по поводу рака простаты. Удовлетворительного объяснения данному факту пока нет.

Как уже было сказано, нельзя напрямую переносить свойства финастерида на растительные блокаторы 5-альфа-редуктазы. Тем более, нельзя априори по аналогии с финастеридом отказывать им в противоопухолевом действии и исключать из схемы лечения. Противоопухолевый эффект растений зависит от сложной совокупности химических веществ, входящих в их состав, что неоднократно было показано и в этой лекции.

Достойно сожаления отсутствие экспериментальных и клинических наблюдений в отношении целого ряда растений, активно используемых нашими отечественными фитотерапевтами. В частности, хороший клинический эффект нам доводилось наблюдать при применении настоек и отваров почек тополя черного, коры осины дрожащей, корней лопуха большого, травы донника лекарственного, травы кипрея узколистного, корней окопника лекарственного, травы подмаренника цепкого, травы льнянки обыкновенной и целого ряда других растений. Для многих из них доказан противоопухолевый эффект, который соотнесен с содержанием конкретных веществ. Однако имеется ли у них эффект в отношении 5-альфа-редуктазы, или нет, остается открытым вопросом.

Литература
1. Akamine K, Koyama T, Yazawa K. Banana peel extract suppressed prostate gland enlargement in testosterone-treated mice. Biosci Biotechnol Biochem. 2009 Sep;73(9):1911-4.
2. Cho CH, Bae JS, Kim YU. 5alpha-reductase inhibitory components as antiandrogens from herbal medicine. J Acupunct Meridian Stud. 2010 Jun;3(2):116-8.
3. Donovan JL, DeVane CL, Lewis JG, Wang JS, Ruan Y, Chavin KD, Markowitz JS. Effects of St John's wort (Hypericum perforatum L.) extract on plasma androgen concentrations in healthy men and women: a pilot study. Phytother Res. 2005 Oct;19(10):901-6.
4. Fritz WA, Eltoum IE, Cotroneo MS, Lamartiniere CA. Genistein alters growth but is not toxic to the rat prostate. J Nutr. 2002 Oct;132(10):3007-11.
5. Gaube F, Wolfl S, Pusch L, Werner U, Kroll TC, Schrenk D, Hartmann RW, Hamburger M. Effects of Leuzea carthamoides on human breast adenocarcinoma MCF-7 cells determined by gene expression profiling and functional assays. Planta Med. 2008 Nov;74(14):1701-8. Epub 2008 Oct 29.
6. Hong MY, Seeram NP, Heber D. Pomegranate polyphenols down-regulate expression of androgen-synthesizing genes in human prostate cancer cells overexpressing the androgen receptor. J Nutr Biochem. 2008 Dec;19(12):848-55. Epub 2008 May 13.
7. Hirata N, Tokunaga M, Naruto S, Iinuma M, Matsuda H. Testosterone 5alpha-reductase inhibitory active constituents of Piper nigrum leaf. Biol Pharm Bull. 2007 Dec;30(12):2402-5.
8. Hussein SA, Hashim AN, Barakat HH, Jose J, Lindequist U, Nawwar MA. Phenolics from extracts of Brahea armata with inhibitory effect against 5alpha-reductase type-II. Pharmazie. 2006 Dec;61(12):1034-7.
9. Ishiguro K, Oku H, Kato T. Testosterone 5alpha-reductase inhibitor bisnaphthoquinone derivative from Impatiens balsamina. Phytother Res. 2000 Feb;14(1):54-6.
10. Kim YU, Son HK, Song HK, Ahn MJ, Lee SS, Lee SK. Inhibition of 5alpha-reductase activity by diarylheptanoids from Alpinia officinarum. Planta Med. 2003 Jan;69(1):72-4.
11. Liu WK, Xu SX, Che CT. Anti-proliferative effect of ginseng saponins on human prostate cancer cell line. Life Sci. 2000 Aug 4;67(11):1297-306.
12. Matsuda H, Yamazaki M, Naruo S, Asanuma Y, Kubo M. Anti-androgenic and hair growth promoting activities of Lygodii spora (spore of Lygodium japonicum) I. Active constituents inhibiting testosterone 5alpha-reductase. Biol Pharm Bull. 2002 May;25(5):622-6.
13. Matsuda H, Sato N, Yamazaki M, Naruto S, Kubo M. Testosterone 5alpha-reductase inhibitory active constituents from Anemarrhenae Rhizoma. Biol Pharm Bull. 2001 May;24(5):586-7.
14. Matsuda H, Yamazaki M, Matsuo K, Asanuma Y, Kubo M. Anti-androgenic activity of Myricae Cortex--isolation of active constituents from bark of Myrica rubra. Biol Pharm Bull. 2001 Mar;24(3):259-63.
15. Pandit S, Chauhan NS, Dixit VK. Effect of Cuscuta (повилика) reflexa Roxb on androgen-induced alopecia. J Cosmet Dermatol. 2008 Sep;7(3):199-204.
16. Park WS, Lee CH, Lee BG, Chang IS. The extract of Thujae occidentalis semen inhibited 5alpha-reductase and androchronogenetic alopecia of B6CBAF1/j hybrid mouse. J Dermatol Sci. 2003 Apr;31(2):91-8.
17. Roh SS, Kim CD, Lee MH, Hwang SL, Rang MJ, Yoon YK. The hair growth promoting effect of Sophora flavescens extract and its molecular regulation. J Dermatol Sci. 2002 Oct;30(1):43-9.
18. Seo EK, Kim KH, Kim MK, Cho MH, Choi E, Kim K, Mar W. Inhibitors of 5alpha -reductase type I in LNCaP cells from the roots of Angelica koreana. Planta Med. 2002 Feb;68(2):162-3.
19. Shimizu K, Kondo R, Sakai K, Buabarn S, Dilokkunanant U. A geranylated chalcone with 5alpha-reductase inhibitory properties from Artocarpus incisus. Phytochemistry. 2000 Aug;54(8):737-9.
20. Shimizu K, Kondo R, Sakai K, Shoyama Y, Sato H, Ueno T. Steroid 5alpha-reductase inhibitory activity and hair regrowth effects of an extract from Boehmeria nipononivea. Biosci Biotechnol Biochem. 2000 Apr;64(4):875-7.
21. Sokeland J. Combined sabal and urtica extract compared with finasteride in men with benign prostatic hyperplasia: analysis of prostate volume and therapeutic outcome. BJU Int. 2000 Sep;86(4):439-42.
22. Weber KS, Setchell KD, Stocco DM, Lephart ED. Dietary soy-phytoestrogens decrease testosterone levels and prostate weight without altering LH, prostate 5alpha-reductase or testicular steroidogenic acute regulatory peptide levels in adult male Sprague-Dawley rats. J Endocrinol. 2001 Sep;170(3):591-9.