по названию статьи по краткому резюме по автору

aconit2000@mail.ru 812 572-79-77 - запись на прием 921 795-02-95 - справки

Молекулярно-клеточные механизмы воздействия алкалоидов аконита на ткани организма.

Прежде всего, необходимо сказать, что аконитин (как и его родственники) является сильнейшим цитотоксическим ядом. Механизм его цитотоксичности связан с модификацией натриевых каналов мембран клеток. Это относится не только к клеткам нервной, но и мышечной, а также и опухолевой ткани.

Судя по публикациям в периодической печати, наибольшую активность в исследовании механизмов действия алкалоидов аконита проявляют сотрудники Департамента фармации и фармакологии натуральным компонентов Университета в Ульме, клиники натуральных методов лечения в этом же Университете, а также Колледжа Китайской народной медицины в Найджине (Китай), Института лекарственного контроля (Шанхай) и Фармацевтического Колледжа в Хоккайдо (Япония)(5-17,19, 49, 51-54).

Как показали многочисленные исследования, модификация натриевого канала аконитином приводит к смещению области активации каналов в сторону более отрицательных потенциалов (примерно на 20 мв), а также к изменению селективности канала (26, 30-31, 115, 125-126, 129, 137). Таким образом, через канал вместо ионов натрия (как это положено) начинают транспортироваться ионы более крупного размера (Тl⁺, NН₃⁺, К⁺), причем больше NН₃⁺ (95, 129).

В качестве причины, вызывающей такого рода изменения канала, предлагается следующее:

аконитин вызывает существенное изменение свойств кислотной группы натриевого канала. Кислотная группа включена в структуру селективного фильтра, поэтому изменения ее свойств при действии аконитина неразрывно связаны с изменениями свойств “селективного фильтра” в целом. Эффективная сила поля отрицательно заряженной группы, натриевого канала понижается под действием аконитина и приближается по свойствам к отрицательной группе калиевого канала. Чем меньше сила поля электроотрицательной группы, тем энергетически более выгодно связывание из водного раствора крупных катионов по сравнению с катионами меньших размеров (т.е. NН₃⁺, К⁺).

Высказывается предположение, что уменьшение силы поля кислотной группы канала под действием аконитина обусловлено электростатическим отталкиванием положительно заряженной азотной группы аконитина и ионом водорода. (Аналогично аминокислотам) (129).

Также существует мнение, что активация или блокирование натриевого канала связаны с наличием бензоил - или эстерогруппы у четвертого или четырнадцатого атома углерода в молекуле алкалоида.

Характерной чертой аконитинового блокирования является его необратимость. Иными словами, модифицированный аконитином натриевый канал практически не может быть возвращен в исходное, физиологически правильное состояние.

Важной особенностью взаимодействия аконитина с натриевым каналом является симметричность его действия: модификация каналом может быть проведена при приложении аконитина, как с наружной, так и с внутренней стороны мембраны. Существенных различий в свойствах каналов, модифицированных обоими способами, не наблюдалось. Этот факт позволяет предположить, что рецептор аконитина расположен где-то между поверхностями мембраны и, что молекула аконитина может достигнуть его, проходя через гидрофобную часть мембраны. Это тем более вероятно, если учитывать, что аконитин является жирорастворимым веществом. Интересно, что Хилле в 1977 году подобное предположение было выдвинуто для объяснения механизма взаимодействия некоторых анестетиков с натриевым каналом. Как тут не вспомнить великолепные местно-анестетические свойства настойки аконита при наружном применении ее по поводу радикулитов, полиневритов и других заболеваний с выраженным болевым синдромом.

Поскольку аконитин влияет на селективность канала, можно предположить, что его рецептор расположен рядом с порой или даже является частью стенок поры канала.

При изучении действия аконитина на мембраны клеток перехвата Ранвье было обнаружено, что под влиянием аконитина в мембране происходит необратимая структурная перестройка, в результате которой образуется, по крайней мере, две популяции каналов (т.е. две модифицированные формы каналов). Первые из них стабильны во времени и характеризуются следующими свойствами. Область напряжений, в которой происходит активация, сильно смещена в сторону отрицательных потенциалов; они лишены способности к полной инактивации и их селективность сильно изменена. Они способны пропускать ионы калия так же хорошо, как и ионы натрия. Новые каналы обладают такой же чувствительностью к тетродотоксину, как и нормальные натриевые.

Вторая популяция нестабильна во времени, поскольку по мере развития эффекта проведение через эти каналы блокируется. По кинетике активации и способности к полной инактивации эти каналы близки к нормальным натриевым каналам. Однако, область напряжений, при которых они открываются, несколько смещена в сторону гиперполяризации мембраны, а их селективность по сравнению с нормальной явно понижена.

Все вышеизложенное достаточно ясно и объективно отражено на рисунке.

Вольтамперные характеристики мембраны перехвата Ранвье в норме и при действии 1х10-⁴ г/мл аконитина

а - пиковые значения натриевого тока до приложения аконитина б - через 5 мин после приложения аконитина в - через 29 мин после приложения аконитина

Основываясь на исследованиях последних лет, A. Ameri предлагает свою классификацию групп алкалоидов борца, основанную на степени сродства к рецептору натриевого канала, кардиотоксичности и влиянию на входящий натриевый ток

Группа 1: высокое сродство к рецептору канала в позиции 2, выраженная кардиотоксичность, гиперактивация натриевого канала, приводящая к его параличу.

Группа 2: также высокое сродство к рецептору канала, относительная кардиотоксичность, инактивация натриевого канала.

Группа 3: низкое сродство к рецептору в позиции 2, отсутствие кардиотоксичности, интактность натриевого канала

В заключение этой главы хочется отчетливо обозначить выводы:

1. Аконитины - основная группа алкалоидов аконитов секций Napellus и Lycoctonum, являются сильнейшим ядом, основой действия которого является блокада рецепторов натриевых каналов как нервной, так и мышечной тканей.

2. Этот блок необратим.

3. Мембраны клеток, обработанные аконитином, находятся в постоянной гиперполяризации. С этим связана двухфазность проявлений при отравлении аконитом: сначала мощнейшая стимуляция на физическом плане и в эмоциональной сфере, затем такое же стремительное и полное угнетение функций, связанное с тем, что парализованные клетки не могут ответить на управляющие компенсирующие импульсы и провести их далее к исполнительным органам.

4. Теория действия анестетиков Хилле и жирорастворимость алкалоидов (в большей мере, лаппаконитина и его производных) объясняют местно-анестезирующее действие аконита при миалгиях, радикулитах, а также при невритах лицевого и тройничного нервов.

5. Тот факт, что в результате измененной селективности канала, в клетку начинают поступать вместо ионов натрия ионы NН₃⁺ и К⁺, позволяет предположить, что под действием аконитина будет существенно изменяться режим работы и жизнедеятельности не только нервного волокна и мышечной ткани, но и других органов и тканей, функции которых зависят от ионного баланса. В дальнейшем, в главе “Аконит и рак” этому пункту выводов будет дана более подробная трактовка.

6. Действие препаратов борца реализуется всей совокупностью алкалоидов, входящих в его состав. Но в -связи с тем, что алкалоиды аконитинового ряда (группа 1 по A. Ameri) в силу своей высокой активности вызывают наибольшие изменения функции клетки, то их роль в формировании картины отравления можно считать основной для всех видов аконита, кроме представителей секции Anthora.

7. Учитывая антагонизм в действии алкалоидов А. anthora по отношению к аконитинам, можно предположить несколько механизмов действия алкалоидов противоядного борца на организм: первый - связь с теми же рецепторами натриевых каналов, что и для аконитина (конкуренция), но либо эта связь обратима, либо не вызывает нарушения селективности помпы; второй - непосредственное взаимодействие с аконитиновыми алкалоидами, в результате чего происходит изменения химической или пространственной структуры последних. При этом либо уменьшается их сродство к рецептору, либо теряются липофильные свойства. Третий механизм - стимуляция выработки организмом естественных механизмов защиты против аконитина.

Все предполагаемые механизмы действия алкалоидов А. Anthora расположены мной по мере уменьшения вероятности их существования.

главная страница | книги и статьи | справочник растений | заказ трав | контакт |